La región del Neuquén era el lugar de arraigo de culturas aborígenes entre las que se destacaron los Mapuche (Gente de la Tierra), los Pehuenche, Puelche, Picunche y Huiliche. Con la llegada de los españoles y la conquista del desierto fueron arrojados de sus tierras. En 1878 se creó la Gobernación de la Patagonia, siendo Mercedes de Patagones (actual Viedma), sede de las autoridades. Esta definición estuvo acompañada por la campaña militar denominada Conquista del Desierto, llevada a cabo en 1879 por Julio A. Roca. En 1882 se dividió la Gobernación en dos: La Pampa y La Patagonia, luego se reestructuró dicha región dando origen a los límites del actual Neuquén. En 1898 se fundó San Martín de los Andes, integrando así la región a la República Argentina.
El territorio neuquino vivió el proceso de poblamiento de inmigrantes chilenos y grupos indígenas desde el siglo XIX comerciando ganado. Como resultado, se desarrolló la ganadería ovina y caprina en los valles cordilleranos del Norte. Con el sistema de riego de los valles inferiores de los ríos Limay y Neuquén comenzó el cultivo intensivo de peras y manzanas. Otros factores de atracción de población fueron los asentamientos militares, el tendido del ferrocarril hasta Zapala y la exploración y explotación de hidrocarburos. Con el tiempo, el afianzamiento del turismo y las actividades de servicios vinculados con él contribuyeron al crecimiento actual de la provincia.
En 1902 el Ferrocarril cruzó hasta Confluencia (actual ciudad de Neuquén), que era en la época solo un caserío; y en 1913 llegó a Zapala. En 1918 se descubren yacimientos de petróleo en Plaza Huincul, Cutral Có y Challacó, en 1955 se creó la provincia del Neuquén.